AHS指南精读：丛集性头痛的治疗
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丛集性头痛的治疗：
美国头痛学会循证医学指南
前几天，医脉通小编将该指南中的表格内容进行了重点整理（点击查看），接下来，小编将指南的全部内容呈现给大家，希望能对大家有所帮助~
背景：丛集性头痛（Cluster headache，CH），为最常见的自发性三叉神经疼痛，虽是一种使人极度衰弱的原发性头痛障碍，却常常未得到最佳的治疗。最新的针对CH的循证医学指南，在疾病的鉴别及目前治疗措施的选择方面对临床医生们起到帮助作用。
目的：通过系统性的回顾，我们评价了CH急性期及预防措施的可靠证据，对2010年美国神经病学协会（American Academy of Neurology，AAN）发表的系统性综述进行了更新。
方法：检索Medline、PubMed和EMBASE数据库中针对成人CH研究中随机对照双盲的实验。采用2010 AAN系统性综述中应用的排除标准和纳入标准。
结果及推荐：在急性期，舒马曲坦皮下注射或佐米曲坦经鼻喷入，以及高流量吸氧仍然为A级推荐。自2010年综述，蝶腭神经节刺激的研究被纳入当前的指南中，该疗法在急性期治疗中为B级推荐。而对预防性治疗，目前并没有作为A级推荐的治疗。在最近的指南中，枕骨下类固醇注射为唯一一个获得A级推荐的疗法、二级I类证据。其他自2010指南以来新出现的治疗分别被予以B级推荐（阴性研究：深部脑刺激），C级推荐（阳性研究，华法林；阴性研究：西咪替丁/氯苯那敏，坎地沙坦）或U级推荐（夫罗曲坦）。
结论：这篇AHS指南可应用于指导哪些措施在CH的管理治疗中较安慰剂或假治疗组有效。在临床实践中，这些指导意见应同时考虑到安全性、副反应、病人依从性、临床经验、花费、及干预的侵袭性等因素。由于缺乏I类证据和A级的推荐，特别是对于一部分常用的干预措施，因此需开展进一步研究以探索目前已有的和新兴的治疗措施的安全性和有效性。
头痛家族中最为常见的CH是一种三叉神经自发性头痛，人群中患病率为1/1000。由于其疼痛剧烈、高频发作、且伴发自主神经系症状等，CH被认为是原发性头痛障碍中最为严重的类型。此外，相当一部分比例的CH患者为慢性病程，以持续发作、短暂缓解、药物难治性为特征。数据提示CH不易识别，易被漏诊或误诊。此外，令人失望的是，目前有终止或预防CH发作的有效措施，而CH的患者常并未得到最佳治疗。而根据指南治疗CH会有较好的结果。
此系统性回顾的综述旨在为CH的预防及终止提供循证医学证据。为此，我们对2010年美国神经病学学会（AAN）颁布的系统性综述作一更新。美国头痛协会（AHS）指南提供了最新的可用数据，也包括了非药物性治疗。同ANN颁布的系统性综述，这篇指南旨在回答如下临床问题：
➤ 1、在CH急性发作期哪些治疗有效？
➤ 2、哪些措施可降低CH的发作频率？
结果
1、哪些措施能有效减轻CH症状，并终止其发作？
自2010年AAN综述以来，急性期如舒马曲坦、佐米曲坦、吸氧、奥曲肽、双氢麦角胺、强的松、可卡因/利多卡因或生长抑素等治疗措施的有效性及安全性方面，并没有新的随机对照双盲实验予以研究。因此，对于这些药物的评价及治疗推荐同2010年AAN综述。
蝶腭神经节刺激术治疗急性期CH可检索到新的随机对照双盲实验数据。
蝶腭神经节刺激术——在一项I类研究中，外科植入蝶腭神经节刺激器后的28例慢性CH患者随机分为完全刺激、不完全刺激及假刺激三组。完全刺激组的患者其参数根据个体进行滴定。急性疼痛患者15分钟内缓解的比例在完全刺激组为67.1%，而假刺激组比例为7.4%（P < 0.0001）。设备/程序相关性不良发生率为15.6%，包括三个接头的调整和两个设备的更换。大部分的病人（81%）出现上颌神经分布区的感觉缺失，其中一患者出现该区的持续性感觉异常。同时，亦有感染（6.3%），轻度面瘫（6.3%）以及上颌窦漏（6.3%）等的情况报道。
2、哪些措施可降低CH发作频率？
自2010年AAN循证医学指南颁布以来，没有新的随机对照双盲实验对预防性治疗措施（如civamide、丙戊酸钠、舒马曲坦、褪黑素、维拉帕米、锂、米索前列醇、高压氧、辣椒素、硝酸盐、强的松等）的有效性及安全性作进一步研究。因此，对于这些药物的评价及治疗推荐同2010年AAN指南。关于华法林、夫罗曲坦、坎地沙坦、西咪替丁/氯苯那敏、枕骨下激素注射及深部脑刺激可检索到新的随机对照双盲实验数据。
华法林——在一项II类交叉对照试验中，34例华法林治疗的慢性CH患者，在12周中维持其国际标准化比值（INR）为1.5-1.9，以评价华法林疗效。经意向治疗分析，在应用华法林阶段，治疗4周后50%患者得到缓解，而在安慰剂阶段仅11.8%患者缓解（P=0.004），其相对危险度(RR)为0.57，绝对危险度(AR)下降0.38（95% CI 0.18-0.58）,以及需要治疗量为2.6（95% CI 1.7-5.5）。没有出现严重不良反应； 5.9%出现鼻出血，5.9%出现皮肤淤青，均为在服用华法林期间，没有统计学意义（P=0.113）。
夫罗曲坦——在一项III类平行对照研究中，夫罗曲坦（5mg/天）预防性治疗发作性CH，由于仅10例患者完成了该试验，并未达到其征集目标。夫罗曲坦治疗组每周发作频率略高于安慰剂组（分别为14.1、10.1），无统计学差异（P=0.6095）。在治疗组没有不良事件，在安慰剂组有6例不良事件，但具体未见报道。
坎地沙坦——在一项II类平行对照研究中，32例患者完成了坎地沙坦（第1周16mg/天、后2周32mg/天）预防性治疗发作性CH的试验。该研究未达到预期的主要终点，第3周较第1周的每周发作频率减少均值在治疗组和安慰剂组从分别为8.76±9.12和6.26±8.71（减少率分别为61%、38%，P=0.38）。该实验的中途退出率为20%，没有意向治疗分析被报道。该数据时间特性的分析（精确Poisson检验）有显著性差异( P < .0001)，但是在post-hoc分析中显示。只有轻微的不良事件被报道，在坎地沙坦组及安慰剂组中发生率接近（分别为47.4%、38.5%, P =0.73）。最常见的不良反应为直立性反应或头晕（坎地沙坦组中4例及安慰剂组中0例）以及疲倦（坎地沙坦组中8例及安慰剂组中3例）。
西咪替丁/ 氯苯那敏——在一项III类交叉对照研究中，西咪替丁（400mg 2次/天）+ 氯苯那敏（4mg 4次/天），对照为西咪替丁、安慰剂，22例CH患者参与了该实验以评价其疗效。患者分别接受这三种治疗各1月。在西咪替丁+氯苯阿敏组，其发作频率下降≥50%（20/40），单用西咪替丁组19/40，安慰剂组19/40, 无统计学差异。7例患者出现了不良反应（4例在治疗阶段，3例安慰剂阶段），其中1例可能较严重（皮疹迁延不愈）。
枕骨下激素注射——在一项I类平行对照研究中，间隔48-72h于CH发作同侧共行3次枕骨下同剂量可的伐唑（cortivazol，3.75 mg）注射，而对照组同法同剂量注射生理盐水，以评估其对发作性和慢性CH的短程预防的疗效。该疗法在维拉帕米治疗发作性CH的起始或增量过程中应用或维持慢性CH的预防治疗。后续的辅助预防性治疗仅在初次注射15d后应用。37例患者完成了该实验，在第3次注射后第2、3、4d，95%可的伐唑组和55%对照组患者发作频率减少至≤2次/d（比值比为14.5，95%CI 1.8-116.9，P =0.012）。在第15d，作频率减少50%的比例在激素组和对照组间无差异。组间治疗30d缓解率基本相同，但可的伐唑诱导了7d-缓解率，平均比安慰剂组提早7d。在治疗30d，组间发作频率≤2次/d的比例基本相同。没有严重的不良事件，非严重不良事件的发生在可的伐唑组及对照组间基本相似（86%和64%, P=0.162），最常见的不良事件为治疗同侧的颈部疼痛及非CH性头痛。
深部脑刺激——11例慢性难治性CH患者完成了一项I类交叉对照研究，以评估单侧下丘脑深部磁刺激（频率185Hz、持续60ms）对比于假刺激组的疗效。根据个体不同以3V增幅调节电压或调至引起不良反应的阈值电压的80%。治疗期为1月，期间辅以1周洗脱时间。在开-关组，治疗效果（发作次数/周）在治疗组及假刺激组相近：0.2（95%CI -24.0～23.6）；在关-开组，疗效在治疗组和假刺激组亦相近：-2.7（95%CI -25.7～20.31）；p=0.927。有3起严重的不良事件发生：皮下感染，刺激操作前意识丧失及偏瘫，及严重的排尿性晕厥。非严重性不良事件（n=26）均较轻微，其中某些可能在实验的非盲法延伸阶段出现。不良事件的发生率在治疗组及假刺激组相近。
讨论
在此综述中，我们总结了CH急性期及预防性治疗的可靠证据，对2010年AAN颁布的系统性综述进行了更新。在CH治疗中，这篇AHS指南可用于指导选择优于安慰剂或假治疗的措施。
急性期皮下注射舒马曲坦、经鼻吸入佐米曲坦以及高压氧仍然作为A级推荐。
自2010指南以来，蝶腭神经节刺激术的研究被纳入此这版指南，并被作为B级推荐。目前，尽管研究已证实该措施的疗效，但蝶腭神经节刺激术在美国尚未应用。
对于CH的预防性及维持治疗，目前没有A级推荐。就该指南而言，枕骨下激素注射被为唯一一个经二级I类实验支持、获得A级推荐的治疗。其他自2010指南以来新出现的治疗分别被予以B级推荐（阴性研究：深部脑刺激），C级推荐（阳性研究，华法林；阴性研究：西咪替丁/氯苯那敏，坎地沙坦）或U级推荐（夫罗曲坦）。
该综述并没有对特定的CH病人提供专门的治疗推荐。此情形之下，除治疗效果的证据等级之外，很多因素如临床经验、依从性、潜在的不良事件、治疗起效时间、治疗的非侵袭性、联合用药及对既往治疗实验的反应，都影响着治疗决策。此外，花费及效益，尤其是对于程序性治疗，是尤为不一致的。一些推荐的治疗在美国尚未被应用，包括蝶腭神经节刺激术、鼻喷可卡因/利多卡因，生长抑素、可的伐唑，civamide以及下丘脑深部刺激术。由于可获得的该部分人群的临床试验缺乏，该综述同样也未推出对于儿童、怀孕或哺乳妇女或老年人CH的治疗。
尽管维拉帕米在本综述及前身中仅为C级推荐，但它却被广泛应用于CH预防性治疗的维持，更凸显了CH治疗中的证据基础及专家意见的不一致。由于枕骨下皮质类固醇注射主要作为过渡期的治疗，在美国锂（2个II类的RCTs）及维拉帕米（1个II类、1个III类的RCTs）为预防性治疗的维持措施中最具证据基础的治疗。2010年系统性综述纳入的一个研究，对比了维拉帕米和锂起到CH预防作用所需的时间，观察到维拉帕米所需较短，被认为更具优越性。该指南没有针对两种预防性治疗措施对抑制CH发作或诱导慢性CH缓解的快慢提供直接对比性的指导意见。
在临床实践中，某些预防性治疗措施具有较短的发作潜伏期，疗效约1-2周，被认为是过渡性预防治疗（即短程或桥接治疗）。过渡性治疗通常与口服预防性治疗一起应用，以期获得症状的快速改善或促使CH发作或加重时快速缓解。皮质类固醇经枕骨下神经注射或口服可能会奏效。在一个枕骨下皮质类固醇注射的研究中发现，该治疗措施在维拉帕米起始或增量时应用，同临床实践中常见现象一样。口服皮质类固醇激素如泼尼松经常被作为过渡期治疗，而且被其他指南推荐为一线或二线治疗，但其在该综述中仅被作为U级推荐。然而，目前已有一个RCT着手于研究泼尼松辅助维拉帕米治疗发作性CH的疗效，可能会强化联合治疗在过渡性和预防性治疗中的应用。
华法林是唯一一个新的具有确切疗效而被推荐的药物（C级）。该研究的理论依据来源于，偶然发现部分以其他目的服用华法林的CH患者可能获益。该研究作者猜想，服用华法林的CH患者可能获益与维生素K影响突触或神经元的代谢、下丘脑的昼夜节律及NO调节的神经性炎症相关。我们同意该作者的研究结论，他们提倡完善大数据RCTs进一步说明华法林治疗CH可能获益，并明确其最佳效果及抗凝应用时间。鉴于该药可有出血的严重不良反应，收集长期应用安全性数据也是必不可少的。因此，该治疗仅能应用于慢性难治性CH患者。与之相反，同样作为C级推荐预防性治疗的褪黑素，考虑到其潜在不良反应的范围问题，临床医师在在应用该药时可能具有更低的倾向性。
枕骨下（或枕大骨）注射长期以来被作为多种头痛障碍的治疗，而且被头痛医师们广泛应用。然而，即使在同一共识的专家中，其注射部位、注射量、成分及频率具有高度不一致性。该指南对枕骨下注射在CH的过渡性预防治疗中的应用架构了框架。在两个I类研究中，于CH疼痛的同侧行皮质类固醇（cortivazol或倍他米松）枕骨下注射（枕大神经区域）。它们的稀释液（盐水或局部麻醉剂）及注射频率不同，如一个研究采用单次注射，而另一个研究行系列注射，后者虽亦有效但应用于临床实践中较为累赘。
侵袭性及非侵袭性神经刺激术已被作为多种头痛障碍的治疗方法。我们回顾了一个I类研究发现蝶腭骨神经节刺激术在严重的CH急性期治疗较假刺激组有效，尽管这种疗法在美国并没有在临床试验之外被常规应用。我们也复习了一个I类临床试验发现下丘脑深部刺激术并未比假刺激组有效。由于缺乏RCTs，我们的系统性综述中没有纳入枕骨神经刺激术，但据报道有大于100例患者应用该方法治疗，而且已有一个前瞻性研究正在进行。作为一种侵袭性神经刺激术，其本身具有严重不良事件的风险，因此疗法仅应用于进一步临床试验或预防治疗失败的慢性CH患者。由于目前证据有限且尚无可用的药物疗效相比较的研究，非侵袭性神经功能刺激术的应用领域可能更窄。
近期报道了一个应用新型的非侵袭性迷走神经刺激器的研究。在一个慢性CH的样本群，相较于辅助刺激，它作为伴随药物标准的预防性治疗或单用安慰标准，该实验未采用盲法，因此，我们的系统性综述并未将其纳入。然而，在该研究的随机对照阶段，那些应用迷走神经刺激术的患者每周发作频率有显著性的降低，而且没有严重的设备相关性不良事件发生。为阐明非侵袭性迷走神经刺激术治疗CH的有效性及安全性，需要进一步设有对照组的盲法研究。
另一个治疗CH可能有效的神经刺激设备，在急性期或预防期治疗均存在效果。它可应用于治疗偏头痛，为多种药物治疗失败的CH治疗带来了希望。并非所有的神经刺激设备均具有该治疗灵活性，如非侵袭性迷走神经刺激术在急性发作CH治疗中并不有效，至少在慢性CH人群中如此。
其他或在别的指南中推荐、或专家共识，或在病例系列或开放性实验中被报道治疗CH有效的研究未满足该系统性综述的纳入标准，这些治疗包括二甲麦角新碱、甲基麦角新碱、氟桂利嗪、托吡酯、加巴喷丁、巴氯芬、可乐定、氯氮平、组胺硫酸盐、葛根、2-溴麦角酸、激素疗法如睾酮及氯米氛、以及侵袭性治疗如注射肉毒毒素、蝶腭神经节阻滞术和射频消融术。在做出任何明确的推荐前，需严谨设计研究其有效性和安全性的RCTs。
其他新兴的治疗CH方案正在活跃的进行中，包括针对于降钙素基因相关肽的单克隆抗体，及其他形式的可更好减少程序相关性不良事件的神经刺激术。与此同时，该疗效证据等级指南，可与其他指南一起在发作性或慢性CH的治疗中提供意见。
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